По сюжету «Черной Вдовы» после событий «Противостояния» Наташу настигли ошибки прошлого. Вновь дала о себе знать «Красная комната» — программа по созданию таких же, как она, Вдов, профессиональных убийц и шпионов. Наташа решает раз и навсегда разобраться с людьми, стараниями которых она сама стала Вдовой, и возвращается домой.
Вернувшись к истокам, Наташа находит поддержку в своей старой семье — сестре по «Красной комнате» Елене Беловой (Флоренс Пью) и наставнице Мелине Востокофф (Рэйчел Вайс). К ним также присоединяется Красный Страж (Дэвид Харбор) — советский супергерой, попытка скопировать Капитана Америка. Вместе им предстоит столкнуться с профессиональным наемником Таскмастером, способным в точности повторять любые движения.